1982年考入中央戏剧学院表演系，1986年毕业进入上海人民艺术剧院担任演员。1995年1月，转入上海话剧艺术中心，2005被评为国家一级演员。

1986年，参演首部电影作品《聊斋之瑞云》；1998年凭藉电影《国歌》田汉一角提名第九届金鸡百花电影节最佳男演员。

2000年，参演反腐题材电视剧《大雪无痕》出演反一号、副市长周密，这是何政军第一次饰演反派角色。

2005年9月，与李幼斌主演的军旅题材电视剧《亮剑》在央视一套黄金档播出，何政军饰演“赵政委”，该剧以平均收视超过8点，最高收视高达11.42点，成为当年收视最高的一部戏。

2007年，在电视剧在《红颜的岁月》中出演了一位因救女心切而贪污受贿的最终成为阶下囚的“王振国”；4月，联手王洛勇，再次出演军旅题材电视剧《最后的子弹》；同年，与孙淳等主演电视《沉默与谎言》，饰演贪官邢东浩。

2012年3月，参演的连奕名执导的军旅情感剧《五湖四海》播出，何政军在剧中饰演海外归来的军医郑达志8月，担任第一男主角的电视剧《枪神传奇》在山东、湖北、四川卫视黄金档播出，何政军饰演兵工专家吴应德。

2014年3月，主演的电视剧《青果巷》在央视八台黄金档播出。

何政军出身军人家庭，父亲何绍宽抗战时期曾在八路军129师战斗过，2007年9月15日晚父亲离开人世，没有见上父亲最后一面，是何政军一生无法弥补的遗憾。

何政军与女儿何雨果

1990年，在云南拍戏的何政军认识了妻子范雨。1992年，相恋两年的何政军与妻子结婚，育有一女。28岁那年，何政军在云南拍戏时和妻子范雨结缘，两年后步入婚姻殿堂。当时何政军尚未大红大紫，婚后生活着实困难。后来，女儿出生，何政军夫妻俩为女儿起名“何雨果”纪念两人的爱情。如今，何政军和妻子范雨已经结婚快20年了，依然恩爱如初，而何政军有现在成功的演艺事业离不开范雨在背后的默默支持。而何政军和范雨的宝贝女儿何雨果如今也已经16岁了，现在在上海读书，外形甜美，成绩优异。

何政军睿智，儒雅，刚毅，内敛，超强亲和力的银幕形象给人留下了深刻的印象（大河网评）。

熟悉何政军的观众，无不认为他一出场就是一个“英雄人物”，他的方型大脸和炯炯双眸，无不透露着一股英武之气；何政军不仅能演正面人物，演反派也有一套，他在《大雪无痕》里，把周密走上犯罪道路的每次思想蜕变都表演得层次分明，丝丝入扣（辽瀋晚报评）。