中文名称：恩他卡朋

中文别名：(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基-2-丙烯醯胺; (E)-2-氰基-3-(3,4二羟基-5-硝基苯)-N,N二乙基丙烯醯胺; 安托卡朋 F·S; 安托卡朋; (E)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基-2-丙烯醯胺;

英文名称：entacapone

英文别名：OR-611; Comtes; 2-Cyano-N,N-diethyl-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)propenamide; Comtess; Entacapone;

CAS号：130929-57-6

分子式：C₁₄H₁₅N₃O₅

化学结构：

分子量：305.28600

精确质量：305.10100

PSA：130.38000

LogP：2.30458

外观与性状：黄色粉末

密度：1.392g/cm³

熔点：162-163℃

沸点：526.6ºC at 760 mmHg

闪点：272.3ºC

折射率：1.641

蒸汽压：1.05E-11mmHg at 25°C

1、 摩尔折射率：79.12

2、 摩尔体积（cm3/mol）：219.2

3、 等张比容（90.2K）：629.8

4、 表面张力（dyne/cm）：68.1

5、 极化率（10-24cm3）：31.36

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:2.1

2.氢键供体数量:2

3.氢键受体数量:6

4.可旋转化学键数量:4

5.互变异构体数量:16

6.拓扑分子极性表面积130

7.重原子数量:22

8.表面电荷:0

9.複杂度:500

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:1

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

1.83g 3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛和1.5g N,N-二乙基氰基乙醯胺和催化量的哌啶乙酸盐溶于40ml乾燥乙醇中,搅拌过夜,得2.23g粗品,收率73%,熔点153～156℃.

2. 在90℃下加热,将3.0kg粗品溶于含80gHBr(或40gHCl)的8.0kg乙酸(或甲酸)中.缓慢冷却到20℃,并在此温度搅拌20h,然后在15℃搅拌6h.过滤收集析出的结晶,先小心地用冷的(4℃)1L甲苯-乙酸(1:lv/v)的混合液洗,再用1L的冷甲苯洗.在真空和45℃下乾燥,得2.4kg结晶性的纯的恩他卡朋,收率80%,mp162~163℃.

为COMT抑制剂，用于治疗帕金森病。

本品为新一代COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶)抑制剂,是选择性强、毒性小、口服仍有活性的高效COMT抑制剂.用于帕金森病的治疗,能有效抑制左旋多巴的O-甲基化,增加左旋多巴在中枢的生物利用度,减少其用量及服药次数,并改善左旋多巴长期治疗引起的运动波动.病人耐受性良好,但作用时间较短(2h).

【通用名称】 恩他卡朋片

【商品名称】 珂丹® Comtan

【英文名称】 Entacapone Tablets

【汉语拼音】 En Ta Ka Peng Pian

活性成份: 恩他卡朋

化学名称：(E)-2-氰基-3-（3，4-二羟基-5-硝苯基）-N，N-二乙基-2-丙烯醯胺

分子式：C14H15N3O5

分子量：305.28

化药及生物製品 >> 神经系统药物 >> 抗帕金森病与其他运动障碍性疾病药 >> 抗帕金森病药

本品为橙棕色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显黄色。

本品可作为标準药物左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴的辅助用药，用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象（症状波动）。

给药方法：本品为口服製剂，应与左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴同时服用，这些左旋多巴製剂的处方资料在与本品合併用药时同样适用。本品可和食物同时或不同时服用（见【药代动力学】）。

剂量：每次服用左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂时给予本品0.2g（一片），最大推荐剂量是0.2g（一片）每天10次，即2g本品。

本品增强左旋多巴的疗效。因此，为减少与左旋多巴相关的多巴胺能不良反应，如运动障碍、噁心、呕吐及幻觉，常需要在本品治疗的最初几天至几周内调整左旋多巴的剂量。根据患者的临床表现，通过延长给药间隔和/或减少左旋多巴的每次给药量使左旋多巴的日剂量减少10%-30%。如果本品治疗中断，必须调整其它抗帕金森病治疗药物的剂量，特别是左旋多巴，以达到足以控制帕金森病症状的水平。

本品增加标準左旋多巴/苄丝肼製剂的生物利用度比其增加标準左旋多巴/卡比多巴的生物利用度多5-10%。因此，服用左旋多巴/苄丝肼製剂的患者在开始合用本品时需要较大幅度地减少左旋多巴的用量。肾功能不全不影响本品的药代动力学，因此不需要做剂量调整。但是，对正在接受透析的患者，要考虑延长用药间隔（见【药代动力学】）。

本品还未在18岁以下的患者中进行研究，故不推荐此年龄以下的患者使用本药。

在双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中发现非常常见的不良反应有运动障碍、噁心和尿色异常。在双盲安慰剂对照研究中常见的不良反应有腹泻、帕金森病症状加重、头晕、腹痛、失眠、口乾、疲乏、幻觉、便秘、肌张力障碍、多汗、运动功能亢进、头痛、腿部痉挛、意识模糊、恶梦、跌倒、体位性低血压、眩晕和震颤。

本品的不良反应大多数与增强多巴胺能活性有关,且最常发生在治疗开始时。减少左旋多巴剂量可降低这些不良事件的严重程度和发生率。另一类主要的不良反应为胃肠道症状，包括噁心、呕吐、腹痛、便秘及腹泻。本品可使尿液变成红棕色，但这种现象无害。通常本品的不良反应为轻到中度。导致治疗中断的最常见的不良反应为胃肠道症状（如腹泻，2.5%）及多巴胺能症状（如运动障碍，1.7%）。在临床研究中，恩他卡朋患者中运动障碍（27%）、噁心（11%）、腹泻（8%）、腹痛（7%）和口乾（4.2%）的发生率高于安慰剂组，一些不良事件，例如运动障碍、噁心和腹痛，在本品高剂量（1.4-2g/d）组比低剂量组常见。用本品治疗有报告血红蛋白、红细胞计数、红细胞压积轻度下降。发生机制可能与从胃肠道摄取铁减少有关。接受本品长期治疗（6个月），有1.5%的患者出现具有临床意义的血红蛋白水平下降。

罕见有具临床意义的肝酶升高的报告。

表1中所列的药物不良反应，是从恩他卡朋的临床研究及上市后的使用中收集的。

不良反应根据其发生频率，按照从高到低的顺序排列；採用如下规定：

很常见(³1/10)；常见(³1/100，<1/10)；不常见不常见(³1/1000，<1/100)；罕见(³1/10000 ，<1/1000)；非常罕见(<1/10000)，未知未知（根据现有数据无法评估，因为从临床试验或流行病学研究中无法获得有效评估结果)。

有个案报告显示恩他卡朋联用左旋多巴与日间嗜睡和突然睡眠发作有关（见【注意事项】对驾驶和操作机械能力的影响）。

个案病例报告显示有恶性神经阻滞综合徵（NMS）发生，尤其在恩他卡朋和其他多巴胺能药物突然减量或停药后。

个案报导有淤胆型肝炎。个案报导有恶性神经阻滞剂综合徵、横纹肌溶解症（见【注意事项】）。

帕金森病患者，接受多巴胺激动剂和其它多巴胺能治疗后，如恩他卡朋联合左旋多巴治疗，尤其是大剂量用药时，已报导有病理性赌博、性慾提高和性慾亢进症状，这些症状通常在减少药物剂量或治疗终止后逆转。

已知对本品或任何其它组成成份过敏

肝功能不全者（见【药代动力学】）

本品不适用于嗜铬细胞瘤的患者，因其有增加高血压危象的危险

禁忌与本品同时使用非选择性MAO（MAO-A和MAO-B）抑制剂（如苯乙肼、反苯环丙胺）。同样，禁忌与本品同时使用选择性MAO-A抑制剂加选择性MAO-B抑制剂。

本品可以与司来吉兰（选择性的MAO-B抑制剂）联合使用，但是后者的日剂量不能超过10mg（见【药物相互作用】）。

既往有恶性神经阻滞剂综合徵(NMS)和/或非创伤性横纹肌溶解症病史的患者禁用。

帕金森病患者偶可发生继发于严重的运动障碍的横纹肌溶解症或恶性神经阻滞剂综合徵（NMS）。在接受恩他卡朋治疗的患者中，曾有横纹肌溶解的个案报导。

NMS，包括横纹肌溶解症和高热，以运动症状（强直，肌阵挛，震颤）、精神状况改变（例如易激惹、意识模糊、昏迷）、高热、自主神经功能障碍（心动过速、血压不稳）以及血清肌酸磷酸激酶增高为特徵。就个体病例来讲，可能只出现某些症状和/或体徵。

曾有NMS的个案报导，尤其是在突然减量使用或停止使用恩他卡朋和其它多巴胺能药物之后。因此如有必需，对于恩他卡朋和其它多巴胺能药物来讲，撤药过程应该缓慢。而如果缓慢撤药仍出现症状和/或体徵，则需增加左旋多巴的剂量。

局部缺血性心脏病的患者使用恩他卡朋治疗应谨慎。

由于其作用机理，本品可能干扰含儿茶酚结构药物的代谢并增强它们的作用。因此，对那些接受通过COMT代谢的药物治疗的患者，如利米特罗、异丙肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、a-甲基多巴和阿扑吗啡，给予本品要谨慎（见【药物相互作用】）。

本品总是作为左旋多巴治疗的辅助治疗。因此，左旋多巴治疗的注意事项在本品治疗时亦应考虑在内。本品增加标準左旋多巴/苄丝肼製剂的生物利用度比其增加标準左旋多巴/卡比多巴的生物利用度多5-10%，因此当左旋多巴/苄丝肼加用本品治疗时出现多巴胺能不良反应的可能性较大。为减少与左旋多巴相关的多巴胺能不良反应，通常需要根据患者的临床表现在本品治疗的最初几天至几周内调整左旋多巴的剂量（见【用法用量】和【不良反应】）。

本品可能会加重左旋多巴所致的体位性低血压。当患者还服用其它可以导致体位性低血压的药物时，使用本品应谨慎。

在临床研究中，多巴胺能不良反应，例如运动障碍，在本品和多巴胺受体激动剂（例如溴隐亭）、司来吉兰或金刚烷胺合用时较安慰剂与以上药物联用时更常见。当开始使用本品时，可能需要调整其它抗帕金森病药物的剂量。

恩他卡朋与左旋多巴的合用，有个案报导有白天的过度嗜睡及猝眠发作。

对正在腹泻的患者，推荐对其体重进行跟蹤，以避免可能的体重过度减少。怀疑与恩他卡朋有关的长期或持续的腹泻可能是结肠炎的徵象。在发生长期或持续腹泻时，应停用恩他卡朋，并考虑对患者进行合适的医学治疗和考察。

对于进行性厌食、衰弱和短时间内体重下降的患者，应考虑进行包括肝功能在内的全身医学评估。

帕金森病患者，接受多巴胺激动剂和其它多巴胺能治疗后，如恩他卡朋联合左旋多巴治疗，已有报导病理性赌博、性慾提高和性慾亢进症状。

珂丹®片含有蔗糖，因此不得用于患有果糖不耐受、葡萄糖-半乳糖吸收障碍或蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏的极少数遗传病患者。

对驾驶和操作机械能力的影响

恩他卡朋与左旋多巴联合使用时，可致头晕和其它与直立体位相关的症状。因此，在驾驶和操作机械时应慎用。

应告知接受恩他卡朋和左旋多巴联合治疗后出现嗜睡和/或猝睡发作的患者，在该反覆发作未完全解决前，不应驾驶或从事任何需要处于警觉状态的工作（如：操作机械），否则可导致自己或他人受到严重伤害或死亡（参见【注意事项】）。

动物研究中，本品浓度显着高于治疗浓度时，未发现明显致畸或原发性胎儿毒性效应。然而，没有本品用于妊娠妇女的经验，故不推荐妊娠期使用。

在动物试验中，本品可经乳汁排泌。它对婴儿的安全性仍未知，因此在本品治疗期间不应哺乳。

对老年人不需要进行剂量调整。

在推荐剂量下未观察到本品和卡比多巴有相互作用。未进行本品和苄丝肼药代动力学相互作用的研究。在健康志愿者的单次给药研究中，未观察到本品和丙咪嗪以及本品和吗氯贝胺有相互作用。同样，在帕金森病患者的重複给药研究中未观察到本品和司来吉兰有相互作用。但是，本品与下述几种药物包括MAO-A抑制剂、三环抗抑郁药物、去甲肾上腺素再摄取抑制剂例如地昔帕明、马普替林、文拉法辛及含有儿茶酚结构通过COMT代谢的药物（如儿茶酚结构的化合物：利米特罗、氯丙那林、肾上腺素、去肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、α-甲基多巴，阿扑吗啡和帕罗西汀）相互作用的临床经验尚属有限。这些药物与恩他卡朋联合使用时应谨慎（见【注意事项】）。

本品在胃肠道能与铁形成螯合物，本品和铁製剂的服药间隔至少2-3小时（见【不良反应】）。本品结合于人白蛋白结合位点II，该位点也与其它一些药物例如地西泮和布洛芬结合。未进行与安定和非甾体抗炎药之间相互作用的临床研究。体外实验表明药物治疗浓度下无显着的置换反应发生。

由于其在体内对细胞色素P450 2C9所具有的亲和性，恩他卡朋可能影响需藉助同工酶代谢的药物，如：S-华法林。虽然一项对健康志愿者的药物相互作用的研究结果显示，恩他卡朋没有改变S-华法林的血浆浓度，但R-华法林的AUC平均增加了18%。INR值平均增加13%[CI906-19 %]。因此，在对接受华法林治疗的患者开始恩他卡朋治疗时，推荐对INR值进行控制。

上市后数据中，恩他卡朋剂量过量个例报告中，恩他卡朋每天最高剂量是16000mg。这些用药过量案例中急性症状和体徵包括意识模糊，活动减少，嗜睡，肌无力，皮肤脱色和荨麻疹。

在两项Ⅲ期双盲研究中，对共376名帕金森症剂末运动波动的患者在给予左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的同时，分别给予恩他卡朋或安慰剂。上述研究列在表2中。在研究I中，每日“开”期时间（小时）通过家庭日记评估，研究II中“开”期时间通过所占比例评估。

本品属于儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂。它是一种可逆的、特异性的、主要作用于外周的COMT抑制剂，与左旋多巴製剂同时使用。本品通过抑制COMT酶减少左旋多巴代谢为3-O-甲基多巴（3-OMD）。这使左旋多巴的生物利用度增加，并增加了脑内可利用的左旋多巴总量，这种作用已在临床试验中得到证实。临床试验显示，左旋多巴加用本品可延长“开”的时间达16%，缩短“关”的时间达24%。本品主要抑制外周组织中的COMT酶。红细胞内的COMT抑制作用与本品的血浆浓度密切相关，这一点证实了COMT抑制的可逆性。

吸收：本品吸收的个体内与个体间差异很大。口服本品200mg，通常约1小时达到血浆峰值浓度（Cmax）。该药主要经首过代谢分解。口服单剂恩他卡朋的生物利用度为35%。食物对恩他卡朋的吸收无显着影响。
　　

分布：从胃肠道吸收后，本品迅速分布于外周组织，分布容积为20L。约92%的药物在β期清除，清除半衰期为30分钟。总清除率约800ml/min。

本品与血浆蛋白广泛结合，主要与白蛋白结合。在治疗浓度範围内，人血浆中未结合的部分约2%。在治疗浓度，本品不置换其它与蛋白广泛结合的药物（如华法林，水杨酸，保泰松，地西泮），而这些药物中的任何一种在治疗浓度或更高浓度时亦不会对本品产生有显着意义的置换。

代谢：少量恩他卡朋的（E）异构体转变为（Z）异构体。（E）异构体占恩他卡朋AUC的95%。（Z）异构体和其它微量代谢产物占剩余的5%。

使用人肝微粒体製剂进行的体外研究结果显示，恩他卡朋能够抑制细胞色素P450 2C9（IC50～4μM）。恩他卡朋对其他类型的同工酶（CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A和CYP2C19）的抑制作用少或无。

清除：本品的清除主要通过非肾脏代谢途径。据估计有80-90%的药物经粪便排泄，但未在人类中证实。约10-20%的本品通过尿排泄，仅微量以原型在尿中出现。尿中排出的药物大部分（95%）与葡萄糖醛酸结合。尿中发现的代谢产物仅约1%经过氧化。

患病人群：本品的药代动力学特点在青年人和老年人相似。轻到中度肝功能不全（Child-Pugh 分级为A和B）患者的药物代谢减慢，吸收期和清除期本品的血浆浓度增加。肾功能不全不影响本品的药代动力学，但是对正在接受透析治疗的患者应考虑延长给药间隔。

恩他卡朋是一种高选择性和强效的儿茶酚胺氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂。但甚少穿透血-脑脊液屏障，主要在肠道起作用。为左旋多巴的辅助用药。