生物信息学是一门新兴的交叉学科。在该领域中，由生物学家和计算机科学家共同研究生物分子信息的获取、管理、分析和利用。生物信息学以计算机、网路为工具，用数学和信息科学的理论、方法和技术去研究生物大分子，研究生物分子信息组织的规律。本书紧紧围绕基因组与后基因组研究，阐述生物信息学的方法、技术、资源及其核心算法，介绍各种信息学方法和技术在生物信息学中的套用。本书首先简要说明生物信息学的研究对象及主要研究内容；然后介绍基本的序列比较算法，介绍各种生物信息学数据资源及主要资料库；接下来以专题形式介绍基因组信息分析、分子系统发生分析及蛋白质结构预测；最后，介绍基因表达数据分析。为了便于计算机和数学研究人员进入生物信息学研究领域，本书还特别介绍了与生物信息学有关的基本分子生物学知识。

本书可以作为高年级大学生或研究生的生物信息学课程教材，也可以作为生命科学工作者、计算机套用人员的参考书。

第1章生物信息学引论……………………………………………………………………1

1．1 引言………………………………………………………………………………1

1．1．1生物信息学概念………………………………………………………1

1．1．2生物分子信息……………………………………………………………2

1．1．3生物信息学的研究目标和任务…………………………………………4

1．1.4生物信息学的研究意义…………………………………………………6

1．2生物信息学的发展历史…………………………………………………………7

1．3人类基因组计画和基因组信息学………………………………………………9

1．3．1人类基因组计画简介……………………………………………………9

1．3．2人类基因组计画对生物信息学的挑战………………………………13

1．4蛋白质结构与功能关係的研究…………………………………………………16

1．5生物信息学的主要研究内容……………………………………………………18

1．5．1 生物分子数据的收集与管理………………………………………18

1．5．2资料库搜寻及序列比较………………………………………………19

1．5．3基因组序列分析………………………………………………………20

1．5．4基因表达数据的分析与处理……………………………………21

1．5．5蛋白质结构预测………………………………………………………21

1．6生物信息学所用的方法和技术………………………………………………23

1．6．1数学统计方法…………………………………………………………23

1．6．2动态规划方法…………………………………………………………23

1．6．3机器学习与模式识别技术……………………………………………24

1．6．4资料库技术及数据挖掘………………………………………………25

1．6．5人工神经网路技术……………………………………………………26

1．6．6专家系统……………………………………………………………27

1．6．7分子模型化技术……………………………………………………28

1．6．8量子力学和分子力学计算…………………………………………29

1．6．9生物分子的计算机模拟…………………………………………29

1．6．10 特网(Internet)技术………………………………………………31

1．7生物信息学目前的发展概况……………………………………………………31

问题与练习……………………………………………………………………………35

参考文献……………………………………………………………………………35

第2章生物信息学的生物学基础………………………………………………………40

2．1细胞………………………………………………………………………………40

2．2蛋白质的结构和功能……………………………………………………………42

2．2．1蛋白质的功能…………………………………………………………42

2．2．2蛋白质的分子组成……………………………………………………43

2．2．3蛋白质的结构层次………………………………………………44

2．2．4蛋白质结构与功能的关係……………………………………………50

2．3 遗传信息载体一DNA………………………………………………………51

2．3．1核苷酸………………………………………………………………52

2．3．2 DNA的结构………………………………………………………53

2．4分子生物学中心法则……………………………………………………………55

2．4．1 DNA的複製……………………………………………………………55

2．4．2转录……………………………………………………………………56

2．4．3翻译…………………………………………………………………57

2．4．4 mRNA的反转录与cDNA……………………………………………59

2．4．5对遗传信息流的再认识…………………………………………60

2．5基因组结构………………………………………………………………………60

2．5．1染色体结构…………………………………………………………60

2．5．2基因…………………………………………………………………62

2．5．3原核生物基因组…………………………………………………63

2．5．4真核生物基因组………………………………………………………64

2．6基因表达调控…………………………………………………………………69

2．6．1基因表达调控的层次……………………………69

2．6．2原核基因调控…………………………………………………………70

2．6．3真核基因调控…………………………………………………………70

2．7新生肽链的摺叠…………………………………………………………………71

2．7．1新生肽链的加工……………………………………………………72

2．7．2新生肽链的摺叠………………………………………………………72

2．7．3蛋白质摺叠的一般规律……………………………………………72

2．7．4帮助新生肽链摺叠的生物大分子……………………………………73

2．7．5蛋白质构象病问题……………………………………………………74

2．8生物大分子结构的测定……………………………………………74

2．8．1 X射线衍射结构分析………………………．…………………………74

2．8．2核磁共振结构分析…………………………………………………76

2．9分子生物学工具……………………………77

问题与练习…………………………………………………79

参考文献………………………………………………………………………………79

第3章序列比较…………………………………………………………………………81

3．1序列的相似性……………………………………………………………………81

3．1．1字母表和序列…………………………………………………………82

3．1．2 编辑距离……………………………………………………………83

3．1．3通过点矩阵分析两条序列的相似之处………………………………84

3．1．4 序列的两两比对…………………………………………………86

3．1．5用于序列相似性的打分矩阵…………………………………………87

3．2两两比对算法……………………………………………………………………92

3．2．1序列两两比对基本算法………………………………………………93

3．2．2子序列与完整序列的比对……………………………………………96

3．2．3寻找最大的相似子序列………………………………………………97

3．2．4準全局序列比对………………………………………………………98

3．2．5关于连续空位的问题…………………………………………………99

3．2．6比较相似序列…………………………………………………………102

3．2．7 比对的统计学显着性…………………………………………………103

3．3序列多重比对…………………………………………104

3．3．1 SP模型………………………………………………………………105

3．3．2多重比对的动态规划算法……………………………………………107

3．3．3最佳化计算方法……………………………110

3．3．4星形比对………………………………………………………………112

3．3．5树形比对……………………………………………………………114

3．3．6其他多重序列比对算法………………………………………………115

3．3．7统计特徵分析……………………………………………………115

3．4 DNA片段组装………………………………………………………………116

3．4．1片段组装问题………………………………………………………117

3．4．2序列片段组装模型……………………………………………………119

3．4．3序列片段覆盖图………………………………………………………121

3．4．4贪婪算法………………………………………………………………123

3．4．5非循环图拓扑排序法…………………………………………………124

问题与练习……………………………………………………………………125

参考文献…………………………………………………126

第4章生物分子资料库…………………………………………………………………130

4．1 引言……………………………………………………………………………130

4．2核酸序列资料库………………………………………………………………131

4．2．1 GenBank/EMBL-Bank/DDBJ …………………………………131

4．2．2基因组资料库…………………………………………………………136

4．2．3表达序列标记资料库dbEST………………………………………137

4．2．4序列标记位点资料库dbSTS………………………………………138

4．2．5面向基因聚类资料库UniGene……………………………………138

4．3蛋白质序列资料库…………………………………………………………138

4．3．1 PIR……………………………………………………………………138

4．3．2 SWISS—PROT………………………………………………………140

4．3．3 TrEMBL…………………………………………………………141

4．4生物大分子结构资料库………………………………………………………142

4．4．1 PDB …………………………………………………………………142

4．4．2 MMDB………………………………………………………………142

4．5其他生物分子资料库…………………………………………………………143

4．5．1单硷基多态性资料库dbSNP………………………………………144

4．5．2蛋白质结构分类资料库SCOP……………………………………144

4．5．3蛋白质二级结构资料库DSSP………………………………………145

4．5．4蛋白质同源序列比对资料库HSSP ………………………………146

4．5．5 序列模式资料库PROSITE……………………………………147

4．5．6 蛋白质指纹资料库PRINTS ………………………………………147

4．5．7人类遗传资料库OMIM……………………………………………147

4．5．8 基因启动子资料库EPD……………………………………………148

4．5．9转录调控区域资料库TRRD………………………………………148

4．5．10 转录因子资料库TRANSFAC……………………………………149

4．5．11基因本体资料库GO………………………………………………149

4．5．12 生物、医学文献资料库PubMed ………………………………149

4．5．13 目录资料库DBCat………………………………………………149

4．6资料库搜寻……………………………………………………………………150

4．6．1 FastA…………………………………………………………………151

4．6．2 BLAST………………………………………………………………154

4．6．3 VAST ………………………………………………………………158

4．7资料库集成……………………………………………………………………159

4．7．1 Entrez ………………………………………………………………160

4．7．2 SRS…………………………………………………………………161

4．7．3 ExPASy………………………………………………………………162

问题与练习……………………………………………………………………………162

参考文献………………………………………………………………………………163

第5章基因组信息分析…………………………………………………………………168

5．1关于遗传语言……………………………………………………………168

5．1．1 基因组DNA的奥秘…………………………………………………168

5．1．2探索遗传语言…………………………………………………………171

5．1．3关于生物複杂性………………………………………………………172

5．1．4基因组学研究带来的希望…………………………………………172

5．2原核基因组特点………………………………………………………………173

5．2．1长开放阅读框…………………………………………………………173

5．2．2高基因密度……………………………………………………………173

5．2．3简单的基因结构………………………………………………………173

5．2．4原核基因组中的GC含量……………………………………………174

5．3真核基因组特点………………………………………………………………174

5．3．1基因组规模……………………………………………………………174

5．3．2 巨大的非编码序列……………………………………………………174

5．3．3複杂的基因结构………………………………………………………174

5．3．4複杂的基因转录调控方式……………………………………………175

5．3．5可变剪接………………………………………………………………175

5．3．6 CpG岛………………………………………………………………176

5．3．7等值区……………………………………………………………176

5．3．8密码子使用偏性………………………………………………………177

5．4基因组序列分析………………………………………………………………177

5．4．1基因组序列分析步骤和分析结果评价………………………………177

5．4．2核苷酸关联分析……………………………………………………179

5．5基因识别方法…………………………………………………………………181

5．5．1 最长ORFs法……………………………………………………181

5．5．2基于密码子出现频率的预测方法……………………………………182

5．5．3同源性方法……………………………………………………………184

5．5．4神经网路方法…………………………………………………………185

5．5．5隐马尔可夫模型法……………………………………………………186

5．5．6模式判别分析法…………………………………………………．…．．198

5．5．7基于动态规划的基因结构预测方法…………………………………199

5．5．8基于剪下比对的基因识别……………………………………………202

5．5．9其他基因识别方法……………………………………………………202

5．6非编码区域分析和调控元件识别……………………………………………203

5．6．1调控元件的建模………………………………………………………204

5．6．2调控元件模式的得分函式……………………………………………206

5．6．3模式驱动的调控元件识别……………………………………………207

5．6．4序列驱动的调控元件识别……………………………………………208

问题与练习…………………………………………215

参考文献…………………………………………………215

第6章系统发生分析……………………………………………………………………219

6．1分子系统发生与系统发生树……………………………………………219

6．1．1 分子系统发生分析………………………219

6．1．2系统发生树…………………………………221

6．1．3距离和特徵………………………………………222

6．1．4分子系统发生分析过程……………………………………223

6．2基于距离的系统发生树构建方法…………………………………………225

6．2．1最小二乘法………………………………………………………225

6．2．2连锁聚类方法及非加权分组平均法……………………………226

6．2．3 距离变换法…………………………………一……………．………229

6．2．4邻近归併法……………………………………．230

6．3基于特徵的系统发生树构建方法………………………．………………232

6．3．1最大简约法…………………………………．232

6．3．2快速搜寻策略…………………………………235

6．4最大似然法…………………………………………236

6。5系统发生树的可靠性…………………………………………………………238

6．5．1 自举检验………………………………．238

6．5．2参数检验………………………………………………………………239

6．6全基因组系统发生分析……………………．239

6．6．1基于多棵系统发生树的方法…………………………………………239

6．6．2基于基因内容的方法……………………………240

6．6。3基于蛋白质摺叠结构的方法……………………………．．…………．240

6．6．4基于基因次序的方法……………………………240

6．6．5基于连线的直向同源蛋白的方法………………．…………………240

6．6．6基于代谢途径的方法…………………241

问题与练习…………242

参考文献……………………………………243

第7章蛋白质结构预测…………………………………………………………………245

7．1 引言………………………………………………………………………245

7．2蛋白质二级结构预测………………………………………………………249

7．2．1利用的信息及预测準确性…………………………………………249

7．2．2 Chou—Fasman方法 ……………………………………………250

7．2．3 GOR方法………………………………252

7．2．4基于胺基酸疏水性的预测方法………………………………………255

7．2．5最邻近方法……………………………………………………………257

7．2．6人工神经网路方法…………………………………………………258

7．2．7综合方法………………………………………………………………261

7．2．8胺基酸残基之间的距离…………………………………………261

7．3 RNA二级结构的预测…………………………………………………………262

7．4蛋白质空间结构预测………………………………………………………263

7．4．1同源模型化方法………………………………………………………264

7．4．2线索化方法(摺叠识别方法)…………………………………………266

7．4．3从头预测方法…………………………………………………………267

7．4．4预测方法评价…………………………………………………………272

7．5蛋白质空间结构比较…………………………………………………………273

问题与练习……………………………………………………………………………275

参考文献………………………………………………………………………………276

第8章基因表达数据分析………………………………………………………………282

8．1基因表达数据的获取…………………………………………………………283

8．1．1 cDNA微阵列…………………………………………………………283

8．1．2寡核苷酸晶片…………………………………………………………284

8．1．3基因表达数据的网路资源……………………………………………285

8．2基因表达数据预处理…………………………………………………………286

8．3基因表达差异的显着性分析…………………………………………………289

8．3．1倍数分析………………………………………………………………289

8．3．2 t检验…………………………………………………………………29C

8．3．3贝叶斯分析……………………………………………………………291

8．4基因表达谱聚类分析…………………………………………………………292

8．4．1相似性度量函式………………………………………………………292

8．4．2聚类方法………………………………………………………………294

8．4．3基于模型的聚类方法…………………………………………………298

8．4．4支持向量机……………………………………………………………299

8．4．5聚类结果的可视化……………………………………………………301

8．4．6聚类结果的定量评价…………………………………………………303

8．5基因表达数据的分类分析……………………………………………………305

8．5．1朴素贝叶斯分类法……………………………………………………305

8．5．2忌一近邻法………………………………………………………………306

8．5．3其他分类法……………………………………………………………306

8．6 主成分分析PCA ……………………………………………………………307

8．7基于基因表达谱的基因调控网路研究………………………………………309

8．7．1布尔网路模型…………………………………………………………310

8．7．2线性组合模型…………………………………………………………312

8．7．3加权矩阵模型…………………………………………………………312

8．7．4数据整合分析…………………………………………………………313

问题与练习……………………………………………………………………………314

参考文献………………………………………………………………………………314

附录1 常用基本辞彙表…………………………………………………………………320

附录2生物信息分析工具808………………………………………………………333